Farmaci con meccanismi d’azione innovativi, terapie somatiche, psicoterapia cognitivo comportamentale e non più solo serotonina e noradrenalina. Questo il futuro prossimo della terapia della depressione.
Gli antidepressivi, introdotti a partire dagli anni ’60 del secolo scorso, sono ancora oggi il più efficace strumento che abbiamo a disposizione per contrastare la depressione ma, come ben sa chi ha combattuto contro il “male oscuro”,
questi farmaci sono si la migliore cura che abbiamo a disposizione ma non una cura “perfetta” in quanto il loro effetto richiede uno-due mesi per manifestarsi, a volte è necessario “combinarne” più di uno per ottenere un completo benessere e, sebbene tutti gli sforzi, nel 10-20% dei casi non danno risultati soddisfacenti.
La partecipazione ad alcuni recenti congressi internazionali di psichiatria mi ha dato modo di riflettere su dove sta andando la ricerca di nuovi strumenti per la cura della depressione.
Il fatto è che gli antidepressivi attualmente disponibili, tanto di “vecchia” quanto di “nuova” generazione, agiscono tutti regolando la concentrazione a livello del cervello di uno o più dei tre neurotrasmettitori, cioè di quelle sostanze che permettono alle cellule nervose di “parlare” tra di loro, coinvolti nella depressione: serotonina, noradrenalina e dopamina. A partire da questa constatazione ha preso il via uno storico “cambiamento di rotta” che ha visto i ricercatori tentare strade, farmacologiche e non, completamente nuove per combattere in modo più rapido, efficace e definitivo la depressione.
Ketamina
Il primo indizio di un nuovo percorso da seguire è stato individuato circa 10 anni fa quando un gruppo di ricercatori dell’Istituto Nazionale per la Salute Mentale (o ”NIMH”) statunitense scoprì che una piccola dose di ketamina, un anestetico utilizzato in veterinaria e talvolta come sostanza da abuso dai giovani con problemi di droga, è in grado letteralmente di “cancellare” in poche ore forme di depressione estremamente gravi e insensibili agli antidepressivi tradizionali.
Molti studi hanno confermato questa prima osservazione ma utilizzare la ketamina al di fuori di situazioni sperimentali è complicato sia perché deve essere assunta per via endovenosa, sia per i suoi potenziali effetti collaterali, compresa la comparsa di sintomi psicotici in persone predisposte. L’efficacia della ketamina è però talmente eclatante da aver spinto diversi gruppi di ricerca prima a cercare di capire il perché funziona (tecnicamente “il suo meccanismo d’azione”) e poi a trovare altre sostanze che agissero allo stesso modo ma che potessero essere assunte per bocca e, soprattutto, che fossero meno a rischio di effetti secondari. Il risultato è stato l’individuazione di alcuni nuovi farmaci (esketamina, rapastinel, NRX-1074, CERC-301, ecc…), ormai in fase di sperimentazione avanzata con risultati incoraggianti, che come la ketamina riducono l’attività del neurotrasmettitore N-methyl-D-aspartato (o NMDA) andando quindi a costituire una nuova famiglia di potenziali antidepressivi che agiscono in modo completamente differente da quelli tradizionali.
Una molecola ancora senza nome: l’NSI-189
Del tutto nuova e molto interessante è la modalità d’azione di un farmaco conosciuto per ora con la sigla NSI-189 il quale non interverrebbe semplicemente sui neurotrasmettitori ma avrebbe un’azione “riparatrice”, stimolerebbe cioè la formazione di nuove cellule nervose (o “neurogenesi”) in una specifica zona del cervello, detta “ippocampo”, coinvolta nella depressione.
Maurizio Fava, uno psichiatra di origine italiana che dirige il programma di ricerca clinica del Massachusetts General Hospital di Boston (US), ha dimostrato che l’NSI-189 è un’opzione terapeutica efficace e ben tollerata (mal di testa, vertigini e sonnolenza i più comuni effetti secondari) per chi non ha risposto agli antidepressivi tradizionali. I risultati più interessanti, secondo lo sperimentatore, sono la velocità con cui il farmaco agisce (28 giorni nello studio) e il mantenimento del miglioramento anche dopo la sospensione della cura (ulteriori 56 giorni nello studio).
Ovviamente, come sempre accade in campo scientifico, prima di prenderli per buoni i risultati devono essere confermati in più e più studi che, per fortuna, sono già in programmazione.
Non solo farmaci, le terapie somatiche
Le future cure per la depressione non prevedono comunque solo farmaci ma anche, e secondo alcuni scienziati soprattutto, terapie somatiche. Nei congressi di cui parlavo all’inizio sono rimasto sinceramente meravigliato del grande sforzo in atto, in termini economici e di impiego di risorse umane, per migliorare le tecniche e valutare l’efficacia delle terapie somatiche già oggi impiegate in alcune forme di depressione resistente: stimolazione magnetica transcranica ripetuta, stimolazione transcranica con correnti continue, stimolazione del nervo vago, stimolazione cerebrale profonda. La mia esperienza diretta in questo ambito è molto limitata e positiva solo per la stimolazione del nervo vago ma i risultati degli studi in cui vengono testate le nuove modalità di applicazione di queste tecniche sono tanto positivi che alcuni colleghi ipotizzano per le terapie somatiche un ruolo di comprimario, insieme ai farmaci, nel trattamento della depressione. Trattandosi di dati sperimentali, ancora una volta è necessario aspettare che vengano ulteriormente confermati da nuovi studi, peraltro già in corso.
Non solo farmaci, la psicoterapia
Se la ricerca di nuove cure per la depressione è molto attiva nel campo medico non è meno attiva nel campo della psicoterapia cognitivo-comportamentale. Qui l’attenzione è concentrata non tanto sulla terapia del malessere acuto, usualmente affidata ai farmaci, quanto sulla prevenzione delle ricadute. Di recente è stato pubblicato un articolo su una delle più prestigiose riviste internazionali di psichiatria (American Journal of Psychiatry) nel quale, mettendo insieme (tecnicamente facendo una “meta-analisi”) tutti gli studi finora pubblicati sull’argomento, si dimostra che l’associazione sequenziale di farmaci e terapia cognitiva riduce di molto il rischio di ricadute nella depressione ricorrente. Sempre con la stessa finalità, di ridurre cioè le ricadute, viene impiegata una variante della terapia cognitiva che associa interventi di mindfulness (mindfulnes based cognitive therapy): le prime ricerche hanno dato risultati positivi ma è necessario attendere ulteriori conferme.
Come abbiamo visto, per fronteggiare la depressione in un futuro non lontano disporremo di nuove terapie che, a mio giudizio, andranno ad integrare più che a sostituire quelle oggi disponibili permettendo di ottenere risultati più rapidi, di bloccare il rischio di ricadute e, soprattutto, di trattare con successo anche le forme meno rispondenti. Per queste ultime comunque già oggi è possibile ricorrere a precisi sistemi di combinazione di farmaci con buona probabilità di successo. Proprio il tema della “depressione resistente” è stato oggetto di una pubblicazione dell’Istituto di Psicopatologia sulla rivista Word Psychiatry,